FDA dopuszcza preparat Myfembree do leczenia bólu w przebiegu endometriozy
Morgan Petronelli
- Rejestracja preparatu złożonego zawierającego relugoliks w połączeniu z estradiolem i octanem noretysteronu do leczenia umiarkowanego lub ciężkiego bólu związanego z endometriozą
- Omówienie wyników badań SPIRIT 1 i SPIRIT 2, w których oceniano bezpieczeństwo i skuteczność preparatu z relugoliksem pod kątem leczenia bolesnego miesiączkowania, bólu miednicy niezwiązanego z miesiączką, bólu podczas stosunków płciowych oraz konieczności zażywania opioidów
Firma Myovant ogłosiła, że amerykańska Food and Drug Administration (FDA) dopuściła preparat złożony zawierający relugoliks [w połączeniu z estradiolem i octanem noretysteronu – przyp. tłum.] o nazwie Myfembree (Myovant Sciences i Pfizer) do leczenia umiarkowanego lub ciężkiego bólu związanego z endometriozą1.
W przeszłości relugoliks był zarejestrowany tylko do leczenia nasilonych krwawień miesiączkowych u kobiet z mięśniakami macicy w okresie premenopauzalnym2.
„Ta rejestracja jest ważnym krokiem, odzwierciedlającym zaangażowanie firm Pfizer i Myovant w zaspokajanie istotnych potrzeb w zakresie zdrowia kobiet” – powiedział James Rusnak, MD, PhD, starszy wiceprezes oraz kierownik programu rozwoju leków internistycznych i szpitalnych (Internal Medicine and Hospital) w dziale globalnego rozwoju produktów (Global Product Development) firmy Pfizer. „Z niecierpliwością czekamy na udostępnienie preparatu Myfembree kobietom z endometriozą, co zwiększy możliwości leczenia tej złożonej choroby”.
Decyzja podjęta przez FDA wynika z pozytywnych danych uzyskanych w dwóch badaniach III fazy (SPIRIT 1 [NCT03204318] i SPIRIT 2 [NCT03204331]), w których oceniano ten preparat złożony w leczeniu bolesnego miesiączkowania2.
W obu badaniach 75% kobiet przyjmujących raz na dobę preparat złożony zawierający relugoliks odczuło istotną poprawę w zakresie bolesnego miesiączkowania w porównaniu z odpowiednio 27% i 30% w grupach otrzymujących placebo po 24 tygodniach (w obu przypadkach p <0,0001). Leczenie preparatem z relugoliksem spowodowało również istotną redukcję bólu miednicy niezwiązanego z miesiączkowaniem u odpowiednio 59% i 66% kobiet w porównaniu z 40% i 43% kobiet w grupach, którym podawano placebo (p <0,0001)2. Stosowanie leku z relugoliksem wiązało się także ze zmniejszeniem bólu podczas stosunków płciowych i zażywania opioidów. Ponadto więcej pacjentek leczonych preparatem złożonym zawierającym relugoliks nie przyjmowało opioidów po 24 tygodniach (86% i 82%) niż kobiet z grup placebo (76% i 66%)2.
Do najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych, zarówno w grupach otrzymujących preparat złożony zawierający relugoliks, jak i w grupach placebo, należały: bóle głowy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz uderzenia gorąca.
„Dane z badań SPIRIT dowodzą korzyści klinicznych wynikających ze stosowania preparatu złożonego zawierającego relugoliks w leczeniu umiarkowanego lub ciężkiego bólu związanego z endometriozą, a także wpływu, jaki to może mieć na życie pacjentek” – powiedziała Linda Giudice, MD, PhD, z University of California w San Francisco, przewodnicząca komitetu programu badań SPIRIT. „Ten nowo zarejestrowany środek dla pacjentek z bólem spowodowanym endometriozą umożliwia wygodne leczenie za pomocą jednej tabletki przyjmowanej w ciągu doby, ze średnią zmianą gęstości mineralnej kości poniżej 1% (nie zarejestrowano pogorszenia w tej kwestii po 12 miesiącach terapii, chociaż zaleca się monitorowanie)”.
Preparat złożony zawierający relugoliks jest obecnie dostępny na receptę dla kobiet z umiarkowanym lub ciężkim bólem związanym z endometriozą.
Komentarz
dr hab. n. med. Miłosz Wilczyński, prof. ICZMP
Klinika Ginekologii Operacyjnej, Endoskopowej i Ginekologii Onkologicznej, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi
Endometrioza jest przewlekłą chorobą zapalną związaną z obecnością tkanki endometrium poza macicą, której objawami są przewlekłe dolegliwości bólowe i niepłodność. Choroba ta dotyka około 10% pacjentek w wieku reprodukcyjnym. Leczenie endometriozy opiera się na postępowaniu zarówno farmakologicznym, jak i operacyjnym, jednak nawroty dolegliwości odnotowuje się nawet u 50% pacjentek. Konieczne więc wydaje się poszukiwanie nowych metod terapeutycznych, które nie byłyby oparte tylko na leczeniu objawowym, a wpłynęłyby bezpośrednio na przebieg choroby.
W świetle europejskich rekomendacji dotyczących endometriozy (ESHRE Endometriosis Guideline Development Group) wydanych przez European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) leczenie farmakologiczne może być stosowane w trzech sytuacjach klinicznych, takich jak: leczenie bólu (zarówno leki hormonalne, jak i leki przeciwbólowe), pooperacyjne leczenie hormonalne, długoterminowe leczenie hormonalne w ramach wtórnej profilaktyki po zabiegu operacyjnym. Zgodnie z powyższymi zaleceniami nie należy stosować przedoperacyjnej terapii hormonalnej w celu kontroli bólu. Pooperacyjne leczenie hormonalne mające na celu poprawę efektów operacji w zakresie kontroli dolegliwości bólowych może być wdrażane w grupie pacjentek, które nie starają się o ciążę.
W ramach walki z bólem związanym z ogniskami endometriozy zaleca się stosowanie leczenia hormonalnego pod postacią złożonych środków antykoncepcyjnych, gestagenów oraz agonistów i antagonistów gonadoliberyny (GnRH – gonadotropin-releasing hormone).
Brown i wsp. w analizie piśmiennictwa Cochrane dotyczącej stosowania doustnych złożonych środków antykoncepcyjnych (OCP – oral contraceptive pills) wykazali ich skuteczność w zakresie ustąpienia dolegliwości bólowych. Obecnie brakuje randomizowanych badań, które pozwoliłyby na wybór określonej drogi podawania środków antykoncepcyjnych. W związku z powyższym krążki dopochwowe czy plastry skórne pozostają jedną z opcji terapeutycznych. W przypadku utrzymywania się dolegliwości bólowych w trakcie leczenia można rozważyć terapię ciągłą preparatami OCP.
Kolejną metodą leczenia hormonalnego jest stosowanie gestagenów (m.in. dienogestu, dezogestrelu, octanu noretysteronu, octanu medroksyprogesteronu) w celu opanowania dolegliwości bólowych w przebiegu choroby. Dane z analiz sugerują skuteczność i bezpieczeństwo implantów podskórnych z etonogestrelem lub wkładek wewnątrzmacicznych uwalniających lewonorgestrel (52 mg; LNG-IUS – levonorgestrel-releasing intrauterine system). Według zaleceń ESHRE stosowanie LNG-IUS czy złożonych środków antykoncepcyjnych przez co najmniej 18-24 miesiące od czasu operacji jest skuteczną metodą profilaktyki wtórnej nawrotu dolegliwości bólowych. Doustne przyjmowanie danazolu nie jest obecnie zalecane z powodu jego licznych działań niepożądanych. Droga dopochwowa podania danazolu może wiązać się z korzystniejszym profilem objawów ubocznych, co wymaga jednak potwierdzenia w badaniach klinicznych.
W leczeniu hormonalnym endometriozy stosowane są również preparaty o charakterze agonistów czy antagonistów GnRH. Ze względu na skutki uboczne oraz ograniczone dane dotyczące długości stosowania i dawkowania tych preparatów zostały one sklasyfikowane w zaleceniach ESHRE jako leczenie II rzutu, w razie gdyby wyżej wymienione metody farmakologiczne okazały się nieskuteczne. Dane z piśmiennictwa sugerują, że skuteczność agonistów GnRH w leczeniu dolegliwości jest większa w porównaniu z placebo, jednak może być mniejsza niż LNG-IUS. Najczęstszymi skutkami ubocznymi terapii są: rzuty gorąca, suchość pochwy, trądzik, bóle głowy oraz wzrost masy ciała. Nie można również zapomnieć o negatywnym wpływie agonistów GnRH na gęstość mineralną kości. W celu redukcji wyżej wymienionych działań niepożądanych w rekomendacjach ESHRE znalazło się zalecenie stosowania terapii add-back (m.in. dołączenia preparatów gestagenowych, estrogenowo-gestagenowych i innych). Mimo mniejszej liczby danych w piśmiennictwie na temat stosowania antagonistów GnRH postępowanie to również wydaje się skuteczne w poprawie komfortu życia pacjentek i redukcji dolegliwości bólowych. Efekt leczniczy jest zależny od dawki, a profil bezpieczeństwa korzystny. Osuga i wsp. wykazali, że doustne przyjmowanie relugoliksu w dawkach 10 mg, 20 mg i 40 mg było skuteczne w kontroli bólu związanego z endometriozą i charakteryzowało się akceptowalnym spektrum objawów ubocznych. Podobnie jak w przypadku terapii z użyciem agonistów GnRH leczenie antagonistami GnRH negatywnie wpływa na gęstość kości, przez co może być ograniczone tylko do 24 miesięcy w przypadku monoterapii niskodawkowej.
Ze względu na skutki uboczne leczenia hormonalnego, nawroty endometriozy w trakcie terapii i brak akceptacji profilu działań niepożądanych zasadne wydaje się poszukiwanie nowych opcji terapeutycznych. Ograniczenie stosowania leków przeciwbólowych i liczby kolejnych procedur operacyjnych powinno być podstawą współczesnego leczenia endometriozy. Przejawem tych poszukiwań jest wprowadzenie na rynek medyczny preparatu zawierającego relugoliks w połączeniu z estradiolem oraz octanem noretysteronu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo tego preparatu były oceniane w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych za pomocą placebo badaniach klinicznych III fazy o nazwach SPIRIT 1 oraz SPIRIT 2. Badania zostały przeprowadzone w 219 ośrodkach na całym świecie, zakwalifikowano do nich kobiety z chirurgicznie potwierdzoną endometriozą oraz współistniejącymi dolegliwościami bólowymi o umiarkowanym lub silnym natężeniu. Pacjentki były randomizowane do jednej z trzech grup terapeutycznych: grupy otrzymującej placebo, grupy leczonej relugoliksem w połączeniu z estradiolem i octanem noretysteronu przez 24 tygodnie oraz grupy, w której stosowano relugoliks w monoterapii przez 12 tygodni i w kolejnych 12 tygodniach relugoliks w połączeniu z estradiolem i octanem noretysteronu. Pierwszorzędowym celem badania było uzyskanie poprawy w zakresie dolegliwości bólowych. Ocenie poddano również: skuteczność leczenia na podstawie wyników kwestionariusza Endometriosis Health Profile, poprawę w zakresie dyspareunii, bólu niezwiązanego z miesiączką oraz bezpieczeństwo stosowania preparatu. Do obu badań ogółem włączono 1261 pacjentek. Uzyskane wyniki wskazują na poprawę kliniczną u dużej części kobiet przyjmujących antagonistę GnRH w porównaniu z otrzymującymi placebo (SPIRIT 1: 75% vs 27%; SPIRIT 2: 75% vs 30%). Pod koniec terapii pacjentki, którym podawano relugoliks wraz z preparatami typu add-back, częściej nie stosowały żadnych leków przeciwbólowych (SPIRIT 1: 56% vs 31%; SPIRIT 2: 54% vs 24%). W powyższej grupie kobiet krwawienie nie występowało lub było sporadyczne. Ponadto po zakończeniu terapii u 90% pacjentek miesiączka powróciła w ciągu 2 miesięcy. Stosowanie relugoliksu wraz z preparatami estrogenowo-gestagenowymi nie wiązało się z klinicznym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości w porównaniu z przyjmowaniem relugoliksu w monoterapii i charakteryzowało się podobną skutecznością. Powyższy fakt jest niezmiernie ważny w perspektywie długotrwałego stosowania terapii. Część pacjentek z grupy badanej została zakwalifikowana do przedłużenia leczenia aż do 80 tygodni, co powinno dostarczyć kolejnych interesujących danych dotyczących bezpieczeństwa leku. Wyniki tej analizy nie zostały jeszcze w pełni opublikowane.
Stosowanie relugoliksu wraz z estradiolem i octanem noretysteronu wydaje się kolejną opcją leczenia hormonalnego umiarkowanych/silnych dolegliwości bólowych w przebiegu endometriozy. Profil bezpieczeństwa preparatu, jego wpływ na gęstość mineralną kości i akceptacja leczenia wśród pacjentek sugerują, że powyższa kombinacja farmakologiczna może stanowić atrakcyjną formę długotrwałego leczenia endometriozy. Konieczne są jednak dalsze analizy potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo powyższej terapii. Obecnie nie dysponujemy wynikami badań klinicznych, w których by porównano między sobą wymienione w rekomendacjach ESHRE leki hormonalne. Podobnie konieczne jest przeprowadzenie badań porównujących stosowanie kombinacji relugoliksu/estradiolu/octanu noretysteronu z powszechnie akceptowanymi metodami leczniczymi endometriozy, zarówno operacyjnymi, jak i farmakologicznymi.
Zalecane piśmiennictwo
1. Brown J, Crawford TJ, Datta S, et al. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2018;5(5):CD001019. doi: 10.1002/14651858.CD001019.pub3
2. ESHRE Endometriosis Guideline Development Group. Endometriosis. Guideline of European Society of Human Reproduction and Embryology, 2022
3. Giudice LC, As-Sanie S, Arjona Ferreira JC, et al. Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain: two replicate phase 3, randomised, double-blind, studies (SPIRIT 1 and 2). Lancet 2022;399(10343):2267-79. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00622-5
4. Osuga Y, Seki Y, Tanimoto M, et al. Relugolix, an oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, reduces endometriosis-associated pain in a dose-response manner: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Fertil Steril 2021;115(2):397-405. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.07.055
5. Taylor HS, Giudice LC, Lessey BA, et al. Treatment of endometriosis-associated pain with elagolix, an oral GnRH antagonist. N Engl J Med 2017;377(1):28-40. doi: 10.1056/NEJMoa1700089
6. Whitaker LHR, Saraswat L, Horne AW. Combination GnRH antagonists for endometriosis: balancing efficacy with side effects. Cell Rep Med 2022;3(9):100748. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100748
dr hab. n. med. Miłosz Wilczyński, prof. ICZMP
Klinika Ginekologii Operacyjnej, Endoskopowej i Ginekologii Onkologicznej, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi